Lưu ý của Thuốc Vytorin 10/40 Msd

Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Chống chỉ định

Thuốc Vytorin 10/40 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

• Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dài không rõ nguyên nhân.

• Thai kỳ và cho con bú (xem Thai kỳ và Cho con bú).

• Dùng kết hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, và các thuốc có chứa cobicistat) (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

• Dùng kết hợp với gemfibrozil, cyclosporine, hoặc danazol (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân và Tương tác).

• Bệnh cơ thứ phát do dùng các thuốc hạ lipid khác.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân

Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu hiện bởi đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lần giới hạn trên của mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu, và hiếm khi gây tử vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng nồng độ chất ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương. Các yếu tố tiên đoán bệnh lý cơ bao gồm người cao tuổi (>= 65 tuổi), nữ giới, thiểu năng tuyến giáp không được kiểm soát và suy thận.

Cũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều simvastatin. Trong một dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trên 41.413 bệnh nhân đã được điều trị với simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% tương ứng với liều 20, 40 và 80 mg/ngày. Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân đã được theo dõi chặt chẽ để loại bỏ một vài tương tác thuốc.

Trong một thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim đã điều trị với simvastatin 80 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 1,0% so với 0,02% ở những bệnh nhân dùng liều 20 mg/ngày. Khoảng ½ trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện ở năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ở mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.

Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với các trị liệu cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, chỉ dùng Vytorin 10/80 mg cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt đươc mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng Vytorin 10/80 mg mà cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng Vytorin liều thấp hơn hoặc thay bằng trị liệu statin-ezetimibe ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc (xem Liều lượng và Cách dùng, Chống chỉ định).

Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với Vytorin, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (>= 65 tuổi), và bệnh nhân nữ.

Trong những trường hợp này, nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên đáng kể (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.

Ở những bệnh nhân bắt đầu dùng Vytorin hoặc bắt đầu tăng liều Vytorin, nên thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay nếu có bất kỳ hiện tượng đau cơ, mỏi cơ hoặc yếu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp.

Nên ngừng dùng Vytorin ngay tức thì nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh lý cơ. Sự xuất hiện các triệu chứng trên và nồng độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ. Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ và tăng CK trở về bình thường.

Kiểm tra định kỳ CK có thể cần thiết ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị với Vytorin hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiểm tra định kỳ cho những bệnh nhân dùng liều 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiểm tra định kỳ này sẽ ngăn ngừa bệnh lý cơ.

Nhiều bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điều trị bằng simvastatin có tiền sử y khoa phức tạp, bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiểu đường kéo dài. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ khi dùng Vytorin. Điều trị với Vytorin nên được ngừng tạm thời vài ngày trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hành phẫu thuật hoặc thăm khám y khoa lớn.

Trong một nghiên cứu lâm sàng trên hơn 9.000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên được dùng Vytorin 10/20 mg/ngày (n = 4.650) hoặc placebo (n = 4.620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0,2% đối với Vytorin và 0,1% đối với placebo (xem Tác dụng phụ).

Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg/ngày (thời gian theo dõi trung bình 3,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân không phải là người Trung Quốc (n = 7.367), so với 0,24% đối với các bệnh nhân người Trung Quốc (n = 5.468). Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này là Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kê toa Vytorin cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiết.

Các men gan

Trong những thử nghiêm lâm sàng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin và ezetimibe, đã thấy tăng transaminase liên tục (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) (xem Tác dụng không mong muốn).

Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9.000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng Vytorin 10/20 mg/ngày (n = 4.650) hoặc dùng placebo (n = 4.620) (thời gian theo dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase ( >= 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 0,7% đối với Vytorin và 0,6% đối với placebo (xem Tác dụng không mong muốn).

Nên kiểm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng Vytorin và sau đó nếu có chỉ định lâm sàng. Những bệnh nhân tăng liều đến 10/80 mg cần làm thêm xét nghiệm này trước khi tăng liều, 3 tháng sau khi tăng đến liều 10/80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6 tháng) trong năm điều trị đầu tiên.

Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nồng độ transaminase huyết thanh, và ở những bệnh nhân này, nên xét nghiệm lặp lại ngay và sau đó tiến hành xét nghiệm thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tiến triển, nhất là khi tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và kéo dài. Lưu ý rằng ALT có thể bắt nguồn từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thể chỉ điểm bệnh lý cơ (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Đã có một số báo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân uống statin, bao gồm simvastatin. Nếu có tổn thương gan nghiêm trọng với các dấu hiệu lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong quá trình điều trị với Vytorin, phải ngừng ngay quá trình điều trị. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không được điều trị tiếp với Vytorin.

Nên dùng Vytorin thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiều và/hoặc có tiền sử bệnh gan. Chống chỉ định dùng Vytorin khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ transaminase kéo dài không rõ nguyên nhân.

Suy gan

Do chưa biết tác dụng của tăng nồng độ ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng, không nên dùng Vytorin cho những bệnh nhân này (Xem Dược động học [Nhóm bệnh nhân đặc biệt]).

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa tiến hành nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo một vài tác dụng phụ của Vytorin có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng của mỗi người bệnh với Vytorin có thể khác nhau. (Xem Tác dụng không mong muốn).

Thời kỳ mang thai 

Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát. Vytorin chống chỉ định dùng khi mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được tiết vào sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của Vytorin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó phụ nữ đang cho con bú không được dùng Vytorin.

Tương tác thuốc

Vytorin

Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe cùng simvastatin. Chưa tiến hành những nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt về dược động học với Vytorin.

Vytorin tương đương sinh học với việc sử dụng ezetimibe và simvastatin cùng lúc.

Các thuốc chống chỉ định

Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc sau đây:

Thuốc ức chế mạnh CYP3A4

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh ezetimibe không bị chuyển hóa bởi các men cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng khi dùng ezetimibe với các thuốc được biết rõ sẽ bị chuyển hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.

Simvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nhưng không có hoạt tính ức chế CYP3A4. Do đó, theo dự đoán, thuốc này không tác động đến nồng độ trong huyết tương của những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4.

Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 tăng nguy cơ bệnh lý cơ do làm giảm đào thải thành phần simvastatin trong Vytorin. Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho là ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, các thuốc có chứa cobicistat) (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Gemfibrozil, Cyclosporine, hoặc Danazol (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân)

Gemfibrozil:

Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gây tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,7 lần và không có ý nghĩa lâm sàng (xem Chống chỉ định, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Cyclosporine:

Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thận có tăng creatinin > 50 mL/phút khi dùng liều cyclosporine ổn định, liều ezetimibe 10 mg duy nhất gây tăng 3,4 lần (2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của tổng ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe mạnh từ một nghiên cứu khác (n = 17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép thận bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 13,2 mL/phút/1,73 m2) đã được dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tổng ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối chứng.

Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng liều hàng ngày 20 mg ezetimibe trong 8 ngày với liều duy nhất 100 mg cyclosporine vào ngày thứ 7 đã gây tăng AUC của cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với khi dùng một mình liều duy nhất 100 mg cyclosporine (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Tương tác với các thuốc khác

Các fibrate

Sử dụng kết hợp với fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe khoảng 1,5 - 1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tăng thải trừ cholesterol vào mật, gây sỏi mật.

Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng ở chó, ezetimibe gây tăng cholesterol trong túi mật. Mặc dù mối liên quan của phát hiện tiền lâm sàng này trên người chưa rõ, không nên dùng Vytorin kết hợp với các fibrate cho đến khi tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân.

Axit fusidic

Nguy cơ bệnh lý cơ có thể tăng lên khi dùng đồng thời axit fusidic với Vytorin (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Amiodarone

Nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân gia tăng khi dùng đồng thời amiodarone với Vytorin. Ở những bệnh nhân dùng amlodipine đồng thời với Vytorin, liều Vytorin không được vượt quá 10/20 mg/ngày. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20 mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác hoặc chế độ điều trị nền với statin (xem Liều lượng và Cách dùng, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Cholestyramine

Dùng đồng thời với cholestyramine làm giảm AUC trung bình của ezetimibe toàn phần (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL-C nhờ bổ sung Vytorin vào liệu pháp cholestyramine có thể kém hơn do khả năng tương tác này.

Thuốc chẹn kênh canxi

Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil, diltiazem, hoăc amlodipine (xem Liều lượng và Cách dùng, và Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Lomitapide

Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp với lomitapide (xem Liều lượng và Cách dùng, Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Thuốc ức chế trung bình CYP3A4

Bệnh nhân dùng các thuốc khác được cho là ức chế trung bình CYP3A4 kết hợp với Vytorin, đặc biệt với Vytorin liều cao, có thể gây tăng nguy cơ bệnh lý cơ.

Các chất ức chế Protein vận chuyền OATP1B1

Acid simvastatin là một chất nền của protein vận chuyển OATP1B1. Dùng đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1 có thể làm tăng nồng độ acid simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem Chống chỉ định; Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Niacin

Trong một nghiên cứu trên 15 người khỏe mạnh, dùng cùng lúc với Vytorin (10/20 mg/ngày x 7 ngày) gây tăng nhẹ AUC trung bình của niacin (22%) và axit nicotinuric (19%) được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm Niaspan (1.000 mg trong 2 ngày và 2.000 mg trong 5 ngày sau bữa sáng ít mỡ). Trong một nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời Niaspan gây tăng nhẹ AUC trung bình của ezetimibe (9%), ezetimibe toàn phần (26%), simvastatin (20%) và axit simvastatin (35%).

Đã có báo cáo bệnh lý cơ/tiêu cơ vân khi dùng simvastatin kết hợp với niacin ( >= 1 g/ngày) để điều chỉnh lipid (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Colchicine

Đã có báo cáo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với Vytorin ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng thận trọng ở những bệnh nhân dùng kết hợp.

Các dạng tương tác khác

Nước bưởi chứa một hoặc nhiều thành phần ức chế CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bởi CYP3A4. Ảnh hưởng của việc uống nước bưởi (1 ly 250 mL mỗi ngày) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính của dạng ức chế men khử HMG-CoA hoạt tính trong huyết tương, đo theo diện tích dưới đường cong thời gian-nồng độ) và không có ý nghĩa lâm sàng.

Tuy nhiên, số lượng rất lớn (hơn 1 lít mỗi ngày) gây tăng đáng kể nồng độ trong huyết tương các chất ức chế men khử HMG-CoA trong thời gian dùng simvastatin, do đó tránh uống nhiều nước bưởi khi đang dùng Vytorin (xem Thận trọng, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).

Thuốc chống đông

Trong 2 nghiên cứu lâm sàng, một ở người tình nguyện khỏe mạnh và một ở các bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin liều 20 - 40 mg/ngày gây tăng vừa phải tác động của các thuốc chống đông loại coumarin: Thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỷ số Bình thường hóa quốc tế (International Normalized Ratio - INR) từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ở bệnh nhân nghiên cứu.

Ở bệnh nhân dùng các thuốc chống đông loại coumarin, nên kiểm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng Vytorin và kiểm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ổn định, có thể giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cáo đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông loại coumarin.

Nếu thay đổi liều hoặc ngừng dùng Vytorin, nên lặp lại quy trình này. Điều trị với simvastatin thường không liên quan đến tình trạng chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

Dùng đồng thời với ezetimibe (10 mg một lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của wafarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh. Đã có báo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường về tăng Tỷ số Bình thường hóa quốc tế ở bệnh nhân bổ sung ezetimibe vào trị liệu warfarin hoặc fluindione. Đa phần những bệnh nhân này cũng dùng các thuốc khác (xem Thận Trọng).

Chưa có nghiên cứu về tác động của Vytorin lên thời gian prothrombin.

Thuốc kháng axit

Khi dùng cùng thuốc kháng axit, tỷ lệ hấp thu của ezetimibe giảm nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Việc giảm tỷ lệ hấp thu này được xem không có ý nghĩa trên lâm sàng.