Công Dụng Của Valsar H 80

Chỉ định

Thuốc Valsar H 80 được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Tăng huyết áp: Điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn, tăng huyết áp ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 6 đến 18 tuổi.
• Suy tim: Điều trị suy tim có triệu chứng trên các bệnh nhân người lớn khi không dùng được các chất ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), hoặc sử dụng như liệu pháp bổ sung cho chất ức chế ACE khi không dùng được chất chẹn beta.

Dược lực học

Valsartan là chất hoạt động qua đường uống, đối kháng mạnh đặc hiệu với thụ thể angiotensin II (Ang II). Hoạt động một cách chọn lọc trên kiểu thụ thể AT1, vốn chịu trách nhiệm về các hoạt động của angiotensin II. Sự tăng nồng độ trong huyết tương của Ang II sau khi ức chế thụ thể AT1 với việc sử dụng valsartan có thể kích thích thụ thể AT, không bị ức chế, điều này giúp làm cân bằng tác dụng của thụ thể AT1. Valsartan không có biểu hiện hoạt động chủ vận từng phần tại thụ thể AT1 và có độ gắn kết thụ thể AT1 lớn (gấp 20000 lần) so với thụ thể AT1. Vẫn chưa rõ liệu valsartan gắn kết hoặc chẹn các thụ thể hormon khác hoặc các kênh ion vốn được biết là rất quan trọng trong điều hoà tim mạch.

Valsartan không ức chế ACE (được biết như kininase II) vốn chuyển đổi Ang I thành Ang II và làm giảm bradykinin. Do thuốc không có tác dụng trên ACE và không có khả năng gây ra chất bradykinin hoặc sinh ra chất P, việc ức chế angiotensin II ít có khả năng lên quan đến hiện tượng ho.

Tăng huyết áp

Điều trị valsartan cho bệnh nhân tăng huyết áp làm hạ huyết áp mà không ảnh hưởng tới nhịp tim. Trên hầu hết các bệnh nhân, sau khi dùng một liều duy nhất, tác dụng chống tăng huyết áp đạt được trong vòng 2 giờ, và hạ huyết áp tối đa đạt được trong vòng 4 - 6 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp duy trì trong hơn 24 giờ kể từ khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng liều nhắc lại, mức giảm huyết áp tối đa ở bất kỳ liều nào thường đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và được duy trì trong suốt thời gian điều trị kéo dài.

Nếu phối hợp với hydrochlorothiazid thì có thể đạt được mức hạ huyết áp thêm đáng kể. Ngừng điều trị đột ngột valsartan không gây tăng huyết áp phản hồi cũng như các biến chứng lâm sàng bất lợi khác. Valsartan đã được chứng minh là làm giảm bài tiết albumin qua nước tiểu ở những bệnh nhân tăng huyết áp bị bệnh tiểu đường tuýp 2 và albumin niệu vi lượng. Nghiên cứu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan — Giảm Albumin niệu vi lượng với Valsartan) đánh giá việc giảm bài tiết albumin qua nước tiểu (UAE) khi dùng valsartan (80 - 160mg ngày 1 lần) so sánh với khi dùng amlodipin (5 - 10mg ngày 1 lần) trên 332 bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 (tuổi trung bình: 58, trong đó 265 bệnh nhân là đàn ông) kèm albumin niệu vi lượng (tốc độ bài tiết albumin ở nhóm valsartan: 58mcg/phút, ở nhóm amlodipin: 55mcg/phút), huyết áp cao hoặc bình thường và chức năng thận được bảo vệ (creatinin máu < 120mcmol/l).

Tại tuần 24, bài tiết albumin qua nước tiểu giảm 42% (-24,2mcg/phút; 95% CI: -40,4 đến -19,1) ở nhóm điều trị valsartan và giảm khoảng 3% (-1,7ng/phút; 95% CI: -5,6 đến 14,9) ở nhóm điều trị amlodipin mặc dù tỷ lệ hạ huyết áp tương tự nhau ở cả 2 nhóm (p < 0,001). Nghiên cứu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria — Giảm Protein niệu với Diovan) đánh giá thêm tác dụng giảm bài tiết albumin qua nước tiểu của valsartan trên 391 bệnh nhân tăng huyết áp (huyết áp = 150/88 mmHg) bị tiểu đường tuýp 2, albumin niệu (trung bình= 102mcg/phút, dao động từ 20 - 700mcg/phút) và chức năng thận được bảo vệ (creatinin huyết thanh trung bình = 80mcmol/l).

Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm sử dụng 3 liều valsartan khác nhau (160, 320 và 640mg ngày 1 lần) và điều trị trong 30 tuần. Mục đích của nghiên cứu là xác định liều valsartan làm giảm bài tiết albumin qua nước tiểu tối ưu ở những bệnh nhân tăng huyết áp bị tiểu đường tuýp 2. Tại tuần 30, bài tiết albumin qua nước tiểu giảm đáng kể, tương ứng ở nhóm điều trị valsartan 160mg là giảm 36% (95% CI: 22 đến 47%) và nhóm điều trị valsartan 320mg là giảm 44% (95%CI: 31 dến 54%). Có thể kết luận rằng valsartan liều 160 - 320mg có liên quan lâm sàng đến việc giảm bài tiết albumin qua nước tiểu ở những bệnh nhân tăng huyết áp bị tiểu đường tuýp 2.

Nhồi máu cơ tim

Thử nghiệm nhồi máu cơ tim cấp tính là thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, đa quốc gia, mù đôi tiến hành trên 14 703 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính và có dấu hiệu, triệu chứng hay bằng chứng X quang của suy tim sung huyết hoặc bằng chứng của rối loạn chức năng tâm thu thất trái (biểu hiện là phân suất tống máu < 35% khi chụp X quang nuclit phóng xạ tâm thất hoặc < 40% khi siêu âm tim hay chụp X quang tâm thất với chất cản quang). Bệnh nhân được cho dùng ngẫu nhiên với valsartan, captopril hoặc kết hợp cả 2 trong vòng 12 giờ đến 10 ngày sau khi bắt đầu có triệu chứng nhồi máu cơ tim. Thời gian điều trị trung bình là 2 năm. Chỉ tiêu đánh giá chính là thời gian đến khi tử vong do mọi nguyên nhân.

Valsartan có tác dụng như captopril trong việc giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là tương tự nhau ở nhóm valsartan (19,9%), captopril (19,5%), và valsartan + captopril (19,3%). Kết hợp valsartan với captopril không tăng thêm lợi ích so với khi dùng một mình captopril. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa valsartan và captopril dựa trên độ tuổi, giới tính, chủng tộc, các liệu pháp điều trị ban đầu hay bệnh mắc kèm. Valsartan cũng có hiệu quả trong việc kéo dài thời gian sống và giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch, nhập viện do suy tim, nhồi máu cơ tim tái phát, hồi sức tim, và đột quy không gây tử vong (chỉ tiểu thứ cấp tổng hợp).

Dữ liệu độ an toàn của Valsartan phù hợp với diễn biến lâm sàng của bệnh nhân được điều trị sau nhồi máu cơ tim. Liên quan đến chức năng thận, nồng độ creatinin tăng gấp đôi được quan sát thấy ở 4,2% bệnh nhân điều trị valsartan, 4,8% bệnh nhân điều trị valsartan + captopril và 3,4% bệnh nhân điều trị captopril. Ngừng thuốc do rối loạn chức thận xảy ra ở 1,1% bệnh nhân dùng valsartan, 1,3% bệnh nhân dùng valsartan + captopril và 0,8% bệnh nhân dùng captopril. Chức năng thận phải được đánh giá khi đánh giá tình trạng bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do bệnh tim mạch hoặc tỷ lệ mắc bệnh khi dùng đồng thời các thuốc chẹn beta với valsartan + captopril, valsartan hoặc captopril. Không phân biệt phương pháp điều trị, tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm điều trị với thuốc chẹn beta, chứng tỏ rằng tác dụng của thuốc chẹn beta ở nhóm bệnh nhân này vẫn được duy trì trong nghiên cứu này.

Suy tim

Val-HeFT là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đa quốc gia, có đối chứng so sánh valsartan với giả dược về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong trên 5010 bệnh nhân suy tim cấp độ II (62%), III (36%) và IV (2%) theo phân loại của hội tim mạch học New York có phân suất tống máu thất trái < 40% và đường kính thất trái tâm trương (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Phương pháp điều trị ban đầu bao gồm các thuốc ức chế men chuyển (93%), các thuốc lợi tiểu (86%), digoxin (67%) và các thuốc chẹn beta (36%). Thời gian theo dõi trung bình là gần 2 năm. Liều dùng trung bình hàng ngày của valsartan trong thử nghiệm ValHeFT là 254 mg. Nghiên cứu sử dụng 2 chỉ tiêu đánh giá chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (thời gian sống) và tổng hợp tỷ lệ mắc suy tim và tử vong (thời gian xuất hiện biến chứng đầu tiên): chết, đột tử phải hồi sức, suy tim phải nhập viện, dùng thuốc co giãn mạch hơn 4 tiếng mà không nhập viện.

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là tương tự nhau (p = NS) ở nhóm điều trị valsartan (19,7%) và giả dược (19,444). Tác dụng chính là giảm 27,5% (95% CI: 17 – 37%) nguy cơ cho thời gian xuất hiện biến chứng suy tim phải nhập viện đầu tiên (13,9% so với 18,5%). Tổng hợp tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên những bệnh nhân điều trị liệu pháp kết hợp 3 thuốc ức chế men chuyền, chẹn beta và valsartan là 21,9% ở nhóm giả dược so với 25,4% ở nhóm valsartan.

Những bệnh nhân không sử dụng thuốc ức chế men chuyển có lợi ích về tỷ lệ mắc bệnh là lớn nhất. Trong nhóm này, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm đáng kể, giảm 33% (95% Cl: -6% đến 58%) khi so valsartan với giả dược (17,3% ở nhóm điều trị valsartan và 27,1% ở nhóm điều trị giả dược), tổng hợp tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cũng giảm đáng kể, giảm 44% (24,9% ở nhóm điều trị valsartan và 42,5% ở nhóm điều trị giả dược).

Với những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển mà không dùng thuốc chẹn beta, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là tương tự nhau (p=NS) ở nhóm điều trị valsartan (21,8%) và nhóm điều trị giả dược (22,5%). Tổng hợp tỷ lệ mắc bệnh và tử vong giảm đáng kể, giảm 18,3% (95% CI: 8% – 28%) với nhóm điều trị valsartan là 31,0% so sánh với nhóm điều trị giả dược là 36,3%. Trong toàn bộ bệnh nhân tham gia thử nghiệm Val-HeFT, những bệnh nhân được điều trị với valsartan có tiến triển đáng kể về cấp độ suy tim theo phân loại của hội tim mạch học New York, các triệu chứng và dấu hiệu suy tim bao gồm khó thở, mệt mỏi, phù và ran khi so sánh với giả dược.

Những bệnh nhân điều trị valsartan có chất lượng cuộc sống tốt hơn so với bệnh nhân sử dụng giả dược, thể hiện qua sự thay đổi trong thang điểm MLHFQ (Minnesota Living with Heart FailureQuestionnaire) về chất lượng cuộc sống từ lúc bắt đầu đến khi kết thúc thử nghiệm. Những bệnh nhân điều trị valsartan có phân suất tống máu tăng đáng kể và đường kính thất trái tâm trương giảm đáng kể khi so với nhóm điều trị giả dược.

Nhóm bệnh nhân trẻ em

Tăng huyết áp

Tác dụng chống tăng huyết áp của valsartan đã được đánh giá trong 4 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi trên 561 bệnh nhân trẻ em từ 6 đến 18 tuổi và 165 bệnh nhân trẻ em từ 1 đến 6 tuổi. Rối loạn thận và tiết niệu, béo phì là những bệnh thường gặp góp phần làm tăng huyết áp ở những trẻ em tham gia vào các nghiên cứu này.

Kinh nghiệm lâm sàng ở trẻ từ 6 tuổi trở lên

Trong 1 nghiên cứu lâm sàng, ở 261 bệnh nhân trẻ em từ 6 đến 16 tuổi bị tăng huyết áp, những trẻ có cân nặng < 35kg được cho uống valsartan hàng ngày với liều 10, 40 hoặc 80mg (liều thấp, liều trung bình, liều cao) và những trẻ có cân nặng > 35kg được cho uống valsartan hàng ngày với liều 20, 80 và 160mg (liều thấp, liều trung bình, liều cao). Sau 2 tuần dùng thuốc, valsartan làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương theo liều. Ba liều valsartan (thấp, trung bình, cao) giảm đáng kể huyết áp tâm thu tương ứng là 8, 10, 12mmHg. Bệnh nhân sau đó được chia ngẫu nhiên lại là tiếp tục dùng valsartan với liều cũ hoặc là chuyển sang dùng giả dược. Huyết áp tâm thu tối thiểu ở những bệnh nhân tiếp tục điều trị liều trung bình và liều cao valsartan tương ứng là -4 và -7mmHg, thấp hơn so với những bệnh nhân điều trị giả dược. Huyết áp tâm thu tối thiểu tương tự nhau ở những bệnh nhân sử dụng liều thấp valsartan và những bệnh nhân sử dụng giả dược. Nhìn chung, tác dụng chống tăng huyết áp phụ thuộc liều của valsartan là nhất quán trên tất cả các nhóm bệnh nhân.

Trong một nghiên cứu lâm sàng khác ở 300 bệnh nhân trẻ em từ 6 đến 18 tuổi bị tăng huyết áp, bệnh nhân được cho dùng ngẫu nhiên valsartan hoặc enalapril trong vòng 12 tuần. Những trẻ nặng từ 18 đến 35kg được cho dùng valsartan 80mg hoặc enalapril 10mg, từ 35 đến 80kg dùng valsartan 160mg hoặc enalapril 20mg và nặng trên 80kg dùng valsartan 320mg hoặc enalapril 40mg. Huyết áp tâm thu ở những bệnh nhân điều trị valsartan và enalapril tương ứng giảm 15 và 14mmHg (p-value < 0,0001 cho phép kiểm không thua kém). Giảm huyết áp tâm trương ở valsartan và enalapril tương ứng là 9,1 mmHg và 8,5 mmHg là kết quả nhất quán ở tất cả các nhóm bệnh nhân.

Kinh nghiệm lâm sàng ở trẻ nhỏ hơn 6 tuổi

Hai nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện tương ứng trên 90 và 75 bệnh nhân trẻ em từ 1 đến 6 tuổi. Trẻ em dưới 1 tuổi không được tham gia vào các nghiên cứu này. Ở nghiên cứu thứ nhất, hiệu quả điều trị của valsartan đã được khẳng định khi so sánh với giả dược nhưng chưa chứng minh được sự đáp ứng liều. Ở nghiên cứu thứ hai, liều cao valsartan có liên quan đến sự giảm huyết áp mạnh nhưng đáp ứng liều không có ý nghĩa thống kê và sự khác biệt điều trị so với giả được cũng không có ý nghĩa. Do sự không nhất quán như vậy nên khuyến cáo không dùng valsartan cho bệnh nhân trẻ em lứa tuổi này, Cơ quan y tế Châu Âu không yêu cầu cung cấp kết quả nghiên cứu sử dụng valsarlan ở tất cả nhóm bệnh nhân trẻ em bị suy tim và suy tim sau nhồi máu cơ tim.

Trong hệ renin-angiotensin-aldosteron, angiotensin I không có hoạt tính được chuyển thành angiotensin II có hoạt tính co mạch mạnh, gây tăng huyết áp, đồng thời, kích thích tuyến thượng thận bài tiết aldosteron. Ái lực gắn của angiotensin II trên thụ thể AT1 và AT2 tương tự nhau, trong khi đó, ái lực của valsartan đối với thụ thể AT1 mạnh gấp khoảng 20000 lần so với ái lực của thụ thể AT2. Thụ thể AT1 tham gia vào hầu hết hoặc tất cả các hoạt động trên tim mạch, thận và TKTW. Valsartan ức chế chọn lọc angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 ở nhiều mô khác nhau, trong đó có cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận, làm hạ huyết áp bằng cách đối kháng các tác dụng gây ra bởi angiotensin II (co mạch, tăng bài tiết aldosteron, tăng bài tiết catecholamin ở tuyến thượng thận và trước synap, giải phóng arginin vasopressin, tái hấp thu nước và gây phì đại cơ tim).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống valsartan đơn lẻ, nồng độ đỉnh trong huyết tương của valsartan đạt được trong 2 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Thức ăn làm giảm diện tích dưới đường cong của valsartan (AUC) xuống còn khoảng 40% và giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) xuống còn khoảng 50%, mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng, nồng độ valsartan trong huyết tương tương tự nhau đối với nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói. Tuy nhiên, sự giảm về AUC không kèm theo giảm tác dụng điều trị đáng kể trên lâm sàng, của các tác dụng điều trị, và valsartan có thể dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố ổn định của valsartan sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 17lít, chứng tỏ valsartan không phân phối vào các mô rộng rãi. Valsartan gắn với protein huyết thanh từ 94 - 97%, chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển dạng sinh học

Valsartan không bị chuyển hóa nhiều, chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được xác định trong huyết tương ở nồng độ thấp (ít hơn 10% AUC valsartan). Chất chuyển hoá này là thụ động về mặt dược lý học.

Bài tiết

Valsartan có động học phân hủy theo hệ số mũ (t½α < 1 giờ và t½ß khoảng 9 giờ). Valsartan bị thải trừ chủ yếu bởi sự bài tiết qua mật vào trong phân (khoảng 83% liều dùng) và qua thận vào trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu ở dạng không đổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tốc độ thanh thải của valsartan trong huyết tương là khoảng 2lít/h và độ thanh thải ở thận là 0,62l/h (khoảng 30% tổng độ thanh thải). Thời gian bán thải của valsartan là 6 giờ.

Bệnh nhân suy tim

Thời gian đạt được nồng độ đỉnh trung bình và thời gian bán thải của valsartan ở bệnh nhân suy tim tương tự như đã quan sát ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Các trị số AUC và Cmax của valsartan hầu như tăng theo tỉ lệ tương ứng với sự tăng liều khi dùng trong khoảng liều lâm sàng (40 - 160mg, 2 lần/ngày). Hệ số tích lũy trung bình khoảng 1,7. Độ thanh thải biểu kiến của valsartan sau khi uống là khoảng 4,5lít/giờ. Tuổi tác không ảnh hưởng đến độ thanh thải biểu kiến ở bệnh nhân suy tim.

Đối tượng cụ thể

Người cao tuổi

Mức biểu hiện trên cơ thể hơi cao hơn của valsartan đã được ghi nhận trên các đối tượng là người cao tuổi so với các đối tượng nghiên cứu trẻ tuổi; tuy nhiên, nó không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Bệnh nhân thiểu năng thận

Như dự kiến đối với một hợp chất trong đó độ thanh thải ở thận chiếm chỉ khoảng 30% tổng độ thanh thải trong huyết tương, không ghi nhận mối liên hệ nào giữa chức năng ở thận và mức biểu hiện của cơ thể đối với valsartan. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin > 10ml/phtt). Hiện không có kinh nghiệm nào về sự an toàn khi sử dụng valsartan trên các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10ml/phút và trên bệnh nhân đã trải qua lọc máu do đó cần thận trọng trên các bệnh nhân này. Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết tương và việc lọc máu ít có khả năng loại bỏ được valsartan.

Bệnh nhân thiểu năng gan: khoảng 70% liều hấp thu bị thải trừ trong mật chủ yếu dưới dạng thuốc không đổi. Dạng chuyển hóa của valsartan không có tác dụng sinh học đáng chú ý. AUC ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến vừa cao gấp đôi so với người khỏe mạnh. Tuy nhiên, không có mối tương quan giữa nồng độ valsartan trong huyết tương so với mức độ rối loạn chức năng gan. Valsartan chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Đối tượng nghiên cứu là trẻ em

Trong một cuộc nghiên cứu thực hiện trên 26 bệnh nhi bị tăng huyết áp (tuổi từ 1 đến 16) sử dụng liều đơn huyền dịch valsartan (trung bình: 0,9 đến 2mg/kg, với liều tối đa là 80mg), độ thanh thải (lít/giờ/kg) của valsartan có thể so sánh trong độ tuổi từ 1 đến 16 và tương đương với giá trị đã được ghi nhận trên người lớn sử dụng cùng loại công thức.

Suy giảm chức năng thận: Sử dụng trên bệnh nhi có độ thanh thải creatinin < 30ml/phút và trên bệnh nhi đã trải qua lọc máu chưa được nghiên cứu do đó không khuyến cáo dùng thuốc valsartan trên các bệnh nhân này. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhi có độ thanh thải creatinin > 30ml/phút. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận và kali huyết thanh.